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全基因组关联分析
📝 服务介绍
GWAS分析对SNP芯片或WGS数据进行基因型质量控制、关联统计检验和结果可视化，鉴定与表型/疾病显著关联的遗传变异位点，是遗传学研究核心手段。
🔬 实验原理
GWAS全基因组关联分析原理：GWAS在全基因组范围内检测SNP与表型(疾病/数量性状)的关联。通过基因分型芯片(几百SNP)或WGS测序检测样本SNP，关联分析(logistic回归/线性回归)识别与表型显著相关的SNP位点，揭示疾病遗传基础。
📋 应用领域
- 全基因组关联分析(QTL/SNP关联)
- 疾病易感位点与风险基因发现
- 遗传-表型关联统计
- 群体遗传结构与祖源分析
- 多基因风险评分(PRS)
- 候选基因区域精细定位
⭐ 服务优势
- 全基因组扫描：无假设检验
- 多种模型：线性/逻辑/混合模型
- 多基因评分：PRS
- 曼哈顿图/QQ图可视化
🔄 服务流程
- 基因型质控（PLINK：call rate/MAF/HWE）
- 样本质控（性别检查/亲缘/杂合度）
- 群体分层校正（PCA/基因组膨胀因子）
- 关联分析（PLINK/SAIGE/BOLT-LMM）
- 多重检验校正（Bonferroni/FDR）
- 曼哈顿图和QQ图
- 注释和功能预测（VEP/ANNOVAR）
- PRS计算
📋 服务详情 / 客户提供
| 项目 | 要求 |
|---|---|
| 基因型数据 | SNP芯片或WGS VCF文件 |
| 表型数据 | 二分类（病例/对照）或连续变量 |
| 协变量 | 年龄/性别/PC1-10等 |
| 物种 | 人类/动植物 |
| 分析需求 | 标准GWAS/罕见变异/PRS/gene-based |
📊 结果展示
GWAS分析报告（含曼哈顿图、QQ图、关联位点列表、基因注释、PRSet结果）。
📦 最终交付
GWAS分析报告（含曼哈顿图、QQ图、关联位点列表、基因注释、PRSet结果）。
Q: GWAS的显著性阈值怎么设
全基因组显著性阈值p<5x10^-8（Bonferroni校正后约500K独立测试）。建议染色体水平p<1x10^-5，全基因组水平p<5x10^-8。FDR<0.05也可接受。
Q: GWAS群体分层如何处理
使用PCA计算 ancestry components作为协变量校正。检查基因组膨胀因子lambda GC，lambda>1.05提示群体分层。使用线性混合模型（BOLT-LMM/SAIGE）同时校正亲缘关系和群体分层。
Q: GWAS怎么做
1)样本收集(病例+对照≥500/组，数量性状≥1,000个体)；2)DNA提取+基因分型(Illumina SNP芯片/Affymetrix或WGS)；3)质控(PLINK: call rate>95%, MAF>0.01, HWE p>1e-6, 去除近亲/异族)；4)PCA分层(去除人群结构混淆)；5)关联分析(PLINK: 病例-对照logistic回归/数量性状线性回归, 协变量年龄/性别/PC1-10)；6)多重校正(Bonferroni: p<5e-8 genome-wide)；7)Manhattan plot/QQ plot。
Q: GWAS和WES/WGS区别
GWAS: SNP芯片(几百SNP标记)，覆盖全基因组常见变异(MAF>0.01)，样本量大(>10,000)，适合常见病/数量性状。WES: 全外显子测序(约20,000基因外显子)，检测罕见变异(MAF<0.01)，样本量小(几百)，适合罕见病/孟德尔遗传。WGS: 全基因组测序(含非编码区)，最全面但成本高。常见病选GWAS(芯片经济)，罕见病选WES(外显子深入)。
Q: GWAS结果怎么看
1)Manhattan plot: X染色体位置 vs Y=-log10(p)，显著阈值p<5e-8(红色线)；2)QQ plot: 观察p值vs期望p值，偏离对角线=系统偏差(人群分层)；3)Lead SNP: 显著区域中最小p值的SNP；4)LD block: 连锁不平衡区域(含多个相关SNP)；5)功能注释(VEP/ANNOVAR: SNP是否在基因/外显子/调控元件)；6)共定位(COLOC/GTEx: SNP是否同时关联eQTL)。
Q: GWAS能做什么
1)疾病易感基因发现(复杂疾病如糖尿病/心血管/精神疾病)；2)药物靶点验证(药物靶基因SNP关联药物效应)；3)遗传风险评分(PRS: 多SNP加权评分预测疾病风险)；4)因果推断(孟德尔随机化: SNP作为工具变量推断暴露-疾病因果关系)；5)多基因效应(Pleiotropy: 一个SNP关联多个表型)。
Q: GWAS需要多少样本
发现阶段：病例+对照各≥500(常见MAF>0.01的SNP检测)；≤1,000样本仅检测大效应(OR>2)。1,000-10,000样本检测中等效应(OR=1.2-2)。>10,000样本检测小效应(OR=1.05-1.2)。数量性状(身高/BMI)≥1,000。罕见变异需>50,000样本。复制阶段：独立队列验证。建议发现+复制两阶段设计。
Q: GWAS和eQTL怎么整合
eQTL(expression quantitative trait loci): SNP调控基因表达。整合GWAS+eQTL: 1)共定位分析(COLOC: GWAS lead SNP和eQTL共定位→因果基因)；2)TWAS(Transcriptome-Wide Association Study: 用eQTL预测基因表达→关联表型)；3)SMR(Summary-based Mendelian Randomization: SNP→基因表达→表型)。GTEx数据库提供全组织eQTL数据。建议GWAS+eQTL推断因果基因(非仅SNP关联)。